จังหวัดมุกดาหารมีเนื้อที่ประมาณ 4,340 ตารางกิโลเมตร หรือ 2.7 ล้านไร่ เป็นจังหวัดที่มีขนาดใหญ่เป็นอันดับ 52 ของประเทศ สภาพพื้นที่ทางทิศเหนือ
  และทิศใต้เป็นที่ราบสูง ทางทิศตะวันตกเป็นเทือกเขาภูพานมีป่าไม้หนาแน่น ส่วนทิศตะวันออกเป็นที่ราบสลับป่าไม้ และมีแม่น้ำโขงไหลผ่านเป็นระยะทางประมาณ
  72 กิโลเมตร เป็นแม่น้ำสายสำคัญของจังหวัดมุกดาหารเริ่มก่อตั้งเป็นเมืองขึ้นในราวปี พ.ศ. 2310 สมัยปลายกรุงศรีอยุธยา เมื่อเจ้ากินรี บุตรชายของเจ้าจันทรสุริยวงศ์   ผู้ปกครองบ้านหลวงโพนสิน ซึ่งตั้งอยู่ที่บริเวณพระธาตุอิงฮัง แขวงสะหวันนะเขต ประเทศ สปป. ลาวในปัจจุบัน ได้ข้ามลำน้ำโขงมาสร้างเมืองขึ้นที่บริเวณปากห้วยมุก
  แล้วตั้งชื่อเมืองว่า “มุกดาหาร” ต่อมาในปี พ.ศ. 2321 สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชก็ได้พระราชทานบรรดาศักดิ์ให้เจ้ากินรีเป็น “พระยาจันทรศรีสุราช
  อุปราชามัณฑาตุราช” ดำรงตำแหน่งเจ้าเมืองเป็นคนแรกของเมืองมุกดาหารต่อมาเมืองมุกดาหารมีฐานะเป็นเมืองขึ้นของมณฑลอุดร จนกระทั่งในปี พ.ศ. 2450
  มีการปรับเปลี่ยนระบบการปกครอง มณฑลอุดรถูกเปลี่ยนเป็น “จังหวัดอุดร” เมืองมุกดาหารก็ถูกผนวกเข้าเป็นอำเภอหนึ่งของจังหวัดนครพนม ชื่อว่า
  “อำเภอเมืองมุกดาหาร” จนถึงปี พ.ศ. 2525 รัฐบาลจึงได้ออกพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดมุกดาหารขึ้นเป็นจังหวัดที่ 73 ของประเทศไทย และเป็นจังหวัดที่ 17
  ของภาคอีสานปัจจุบันจังหวัดมุกดาหารแบ่งเขตการปกครองออกเป็น 7 อำเภอ ได้แก่ อำเภอเมืองมุกดาหาร อำเภอคำชะอี อำเภอดอนตาล อำเภอนิคมคำสร้อย
  อำเภอดงหลวง อำเภอหว้านใหญ่ และอำเภอหนองสูง